Resumen ejecutivo

Introducción
En la carcinomatosis peritoneal se ha propuesto un tratamiento de
intensificación terapéutico regional basado en una cirugía de carácter
radical seguida de la aplicación inmediata de quimioterapia intraperitoneal
asociada a hipertermia (HIPEC). El cáncer de ovario tiende a ser
quimiosensible y a limitarse a la superficie de la cavidad peritoneal en gran
parte de su evolución natural. Estas características lo convierten en un
claro objetivo para la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica.

Objetivos
Evaluar la eficacia y seguridad de la quimioterapia intraperitoneal
hipertérmica asociada a cirugía en pacientes con carcinomatosis peritoneal
derivada del cáncer de ovario.

Metodología
Para responder a los objetivos de eficacia y seguridad se realizaron
búsquedas exhaustivas de la literatura publicada en las principales bases de
datos referenciales MEDLINE, EMBASE, CRD (Centre for Reviews and
Dissemination), SCI (Science Citation Index) y Cochrane Database of
Systematic Reviews, hasta el 4 de febrero de 2013. Los criterios de selección
de la revisión sistemática fueron: estudios realizados en pacientes con
carcinomatosis peritoneal derivada del cáncer de ovario, en tratamiento
con HIPEC asociado a cirugía, en comparación con el tratamiento
estándar (cirugía y/o quimioterapia intravenosa y/o quimioterapia
intraperitoneal postoperatoria) o en ausencia de comparador, en los que se
evaluó la eficacia (supervivencia global -SG- y supervivencia libre de
progresión -SLP-), calidad de vida y seguridad derivada del tratamiento
(mortalidad asociada al tratamiento y eventos adversos mayores
quirúrgicos y sistémicos). Los diseños de los estudios a incluir fueron:
informes de evaluación de tecnologías sanitarias, metanálisis, revisiones
sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados (ECAs), estudios de
intervención no aleatorizados y estudios observacionales (casos y controles
y series de casos). Se realizó una síntesis cualitativa de los resultados.

Resultados
En la revisión sistemática de eficacia y seguridad se incluyeron 20 documentos.
En primer lugar se localizó una revisión sistemática (Chua, et al.,
2009) que evaluó la eficacia y seguridad de HIPEC asociada a cirugía en
pacientes con carcinomatosis peritoneal de cáncer de ovario. Los 19 estudios
incluidos en la revisión fueron estudios de intervención no aleatorizados y
estudios observacionales. Posteriormente, y para su actualización, se
localizaron 19 estudios primarios adicionales, publicados desde 2009 hasta
2012. Hubo cuatro estudios de intervención no aleatorizados, cuatro
estudios de casos y controles y 11 estudios de series de casos.
En todos los estudios evaluados se empleó HIPEC como parte del
tratamiento combinado junto con cirugía de citorreducción (CRS). La
mayoría de ellos incluyeron pacientes con características heterogéneas;
tratados para distintos momentos de la historia natural del cáncer de
ovario, con quimiorresistencia documentada entre 0-62 %, criterio de
citorreducción óptimo considerado entre 0 y 1 cm residual y porcentaje de
pacientes citorreducidos óptimamente entre el 40 y 100 %.
El protocolo de HIPEC varió según el centro. El quimioterápico más
empleado fue el cisplatino solo o en combinación. La temperatura mediana
intraabdominal se encontró entre 38 y 48 ºC. La mediana de la duración de
la infusión osciló entre 30 y 120 minutos. En los estudios, HIPEC se
empleó en distintos momentos de evolución del cáncer de ovario
(tratamiento primario, cirugía de intervalo, tratamiento de consolidación,
tratamiento secundario tras cirugía primaria incompleta y tratamiento de
rescate para cáncer recurrente).
Se clasificaron los estudios en función de que se proporcionaron
resultados diferenciados para los distintos momentos de la enfermedad en
que se empleó HIPEC:
Ocho documentos (n=197) proporcionaron resultados del tratamiento
primario con cirugía e HIPEC de pacientes con cáncer de ovario estadio
III, principalmente. El nivel de evidencia correspondía a estudios fase II y
series de casos. Los porcentajes de citorreducción óptima descritos se
encontraron entre R0-1=40 % y CC0-1=90,9 %. La mediana de SG se
localizó entre 27-41,7 meses y la mediana de SLP, entre 24,8-30 meses.
En cuatro documentos (n=63) se evaluaron pacientes con cáncer de
ovario en estadio III, tratados con cirugía de intervalo e HIPEC tras
quimioterapia neoadyuvante, sin resección previa. El nivel de evidencia
correspondía a series de casos. Los porcentajes de citorreducción óptima
descritos se encontraron entre CC0=64 % y R0=78 %. La mediana de SG,
proveniente de un solo estudio, fue 68,6 meses (Helm et al., 2010). La
mediana de SLP varió entre 8,4 y 16,8 meses.
Tres estudios (n=60) proporcionaron resultados del tratamiento de
consolidación con HIPEC en pacientes con cáncer de ovario estadio III,
con respuesta completa tras cirugía y quimioterapia adyuvante. Dos de los
estudios eran comparativos (casos y controles; Kim et al., 2010 y Gori et al.,
2005) en los que se evaluaron como casos pacientes tras laparotomía
second look negativa a los que se administró HIPEC y, como controles,
pacientes sin posterior tratamiento. Únicamente hubo diferencias
estadísticamente significativas para SG y SLP entre grupos en el estudio
con diseño retrospectivo (Kim et al., 2010) (tasa de SG a los 5 años: 84,2 %
vs. 41,7 %, y tasa SLP a los 5 años: 63,2 % vs. 29,2 %, para casos y
controles, respectivamente).
Seis documentos (n=198) mostraban los resultados de pacientes con
cáncer de ovario estadio III que se sometieron a CRS e HIPEC secundarios
tras cirugía primaria incompleta y quimioterapia, con respuesta parcial o
enfermedad estable. Dos de los estudios eran comparativos, de casos y
controles, ambos con diseño retrospectivo (Bae et al., 2007 y Ruy et al., 2004).
El grado de citorreducción óptima (R0-1) conseguida para los pacientes fue, en todos los grupos, superior al 60 %. En ambos estudios se observaron diferencias estadísticamente significativas en SG y SLP para los
grupos tratados con HIPEC con respecto a los grupos control (tasa de SG
a los 5 años: 66,1 % vs. 32,8 %, estudio Bae et al., y 53,8 % vs. 33,3 %,
estudio Ruy et al., para casos y controles, respectivamente).
Dieciocho documentos (n=671) describieron el tratamiento de rescate
con cirugía e HIPEC de pacientes con cáncer de ovario estadio III, para la
enfermedad recurrente tras respuesta inicial completa. Tres de los estudios eran comparativos, de casos y controles (Fagotti et al., 2012, Spiliotis et al., 2011 y Muñoz et al., 2009). El grado de citorreducción óptima conseguida para los pacientes fue, en todos los grupos, superior al 65 %. No se documentaron pacientes quimiorresistentes. En los tres estudios se observaron diferencias
estadísticamente significativas para SG a favor de los grupos de tratamiento
con HIPEC (tasa de SG a los 5 años: 68,4% vs. 42,7 %, estudio Fagotti et al.,
57 % vs. 17 %, estudio Muñoz et al., y tasa SG a los 3 años: 50 % vs. 18 %,
estudio Spiliotis et al., para casos y controles, respectivamente).
No se localizaron resultados relativos a la calidad de vida de los
pacientes tratados.
Para la totalidad de los estudios incluidos, la tasa de mortalidad
asociada al tratamiento varió entre 0-11 %. La morbilidad grado III-IV,
entre 0-55,6 %. Las complicaciones postoperatorias más comunes
incluyeron íleo paralítico, fuga de la anastomosis, fístulas, sangrado,
infección de la herida, efusión pleural y neumonía, y la toxicidad sistémica
descrita fue anemia, neutropenia, trombocitopenia, hipokalemia y fracaso
renal. En los estudios comparativos de casos y controles, no se observaron
diferencias estadísticamente significativas en relación a la morbilidad
postoperatoria, entre los pacientes tratados con cirugía asociada HIPEC y
los pacientes sin HIPEC, en tres de los cuatro estudios en los que se
indicaron estos resultados.

Conclusiones
· El nivel de evidencia científica sobre el tratamiento con HIPEC en
pacientes con carcinomatosis peritoneal del cáncer de ovario es
moderado si bien la producción científica es cuantiosa. Los estudios
primarios localizados son series de casos, estudios de intervención no
aleatorizados y estudios de casos y controles.
· Se observa heterogeneidad entre los estudios localizados en relación al
momento evolutivo de la historia de la enfermedad evaluado:
tratamiento primario, tratamiento de intervalo tras quimioterapia
neoadyuvante, tratamiento de consolidación, tratamiento secundario tras
cirugía primaria incompleta y tratamiento del cáncer recurrente (para
primera o posteriores recurrencias, pacientes con distinta intensidad en
su recaída, pacientes con enfermedad quimiorresistente y quimiosensible).
· También hay heterogeneidad en los estudios en relación a la
definición de citorreducción óptima considerada, el porcentaje de
pacientes en el que se consigue, en la técnica de HIPEC empleada y,
por lo tanto, en los resultados de eficacia globales descritos.
· Los resultados obtenidos tras analizar los estudios según el momento
de la enfermedad en el que se emplea la técnica, sugieren que hay
mayor evidencia sobre el potencial beneficio de HIPEC asociado a
CRS en el tratamiento de la enfermedad recurrente (principalmente
en pacientes quimiosensibles, con citorreducción óptima previa a
HIPEC), en base al mayor número de pacientes evaluadas y a la
existencia de estudios comparativos (aunque de bajo nivel de
evidencia y calidad moderada) con resultados en la misma dirección,
a favor del grupo tratado con cirugía e HIPEC en relación al
tratamiento sólo con cirugía.
· La morbilidad de la técnica se relaciona principalmente con
complicaciones quirúrgicas (íleo paralítico, fuga de la anastomosis,
sangrado, infección de la herida, efusión pleural, neumonía y fístulas).
En los estudios en los que se recoge la morbilidad o toxicidad
sistémica los eventos mayoritariamente descritos son: anemia,
neutropenia, trombocitopenia, fracaso renal e hipokalemia.
· Se han localizado ensayos clínicos aleatorizados en desarrollo que
ayudarán a establecer el papel de HIPEC en el tratamiento de pacientes
en recaída sensibles a platino (CHIPOR, NCT01767675, HORSE), tras
quimioterapia neoadyuvante (OVHIPEC y CHORINE), y pacientes
tratadas tras cirugía primaria incompleta (OVHIPEC).
· Hasta la fecha no se han localizado ensayos clínicos aleatorizados
finalizados que evalúen el tratamiento de pacientes con carcinomatosis
peritoneal derivada del cáncer de ovario, tratadas con cirugía
asociada a quimioterapia intraperitoneal hipertérmica, con respecto a
otras alternativas terapéuticas.
· Actualmente no se pueden extraer conclusiones sólidas sobre la
eficacia y seguridad de la cirugía de citorreducción con HIPEC para
el tratamiento de CP de origen ovárico.