Resumen

Introducción.
Los programas de cribado neonatal tienen como objetivo la
identificación presintomática y el tratamiento precoz de trastornos congénitos tratables, para reducir la morbimortalidad y las posibles discapacidades asociadas a esas enfermedades. Estos programas deben garantizar el acceso equitativo y universal de todos los recién nacidos de la población diana, con la correcta información a los padres para la ayuda a la toma de decisiones.
La introducción de la espectrometría de masas en tándem ha supuesto un cambio radical del cribado de metabolopatías (o enfermedades congénitas del metabolismo) ya que, con un único procedimiento analítico, se puede detectar un elevado número de analitos relacionados con enfermedades metabólicas, en comparación con los métodos convencionales. No obstante, no se debe iniciar el cribado neonatal de una enfermedad si las ventajas de la detección precoz para el neonato no están claramente definidas y sin que haya garantías de un adecuado diagnóstico, seguimiento y tratamiento para todos los niños detectados por parte del sistema sanitario asistencial.

Objetivos.
Evaluar la efectividad clínica del cribado neonatal de los siguientes errores congénitos del metabolismo: enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, homocistinuria, acidemia glutárica tipo I, acidemia isovalérica y deficiencia de 3-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga.

Métodos.
Revisión sistemática de la literatura en las principales bases de
datos biomédicas (Medline, Embase, Cochrane Library Plus, HTA, DARE, NHSEED, ISI Web of Science e IME, entre otras). Para recuperar todas aquellas revisiones sistemáticas e informes de evaluación existentes sobre programas de cribado de errores congénitos del metabolismo, se realizó una
actualización de la búsqueda bibliográfica del informe de avalia-t, desde el 1 de enero de 2006 hasta septiembre de 2012. Se realizaron también búsquedas específicas centradas en la historia natural, la epidemiología, la validez analítica y la utilidad clínica del cribado de cada patología evaluada, para lo que se actualizó el informe de la PHG Foundation, desde el 1 de enero de 2009 hasta septiembre de 2012. Tras la lectura de los resúmenes de los artículos resultantes, se realizó una selección de estudios mediante una serie de criterios de inclusión/exclusión.

Resultados y discusión.
Las búsquedas bibliográficas recuperaron 811 estudios, de los que finalmente se incluyeron 60, todos ellos de carácter
observacional, fundamentalmente series de casos longitudinales o comparadas y estudios transversales sin grupo control, proporcionando sólo en algunos casos evidencias directas, con elevado riesgo de sesgo al utilizar
como comparación series históricas.
Los errores congénitos del metabolismo son patologías de gran complejidad etiológica, diagnóstica y pronóstica, generalmente de carácter crónico y progresivo y que frecuentemente presentan una elevada morbimortalidad
y un alto grado de discapacidad. La prueba de cribado de estas cinco enfermedades consiste en la obtención y análisis de una muestra de sangre del talón (y en ocasiones también de orina). La obtención de la muestra es segura y sencilla, mientras que el proceso analítico es complejo y conlleva una
previa puesta a punto de la técnica y el establecimiento de un protocolo de cribado: analitos que se van a utilizar, puntos de corte específicos para cada población y laboratorio y, en su caso, pruebas de segundo nivel. El protocolo de cribado condicionará la sensibilidad y especificidad de la prueba.

Enfermedad de jarabe de arce:
su incidencia al nacimiento es muy variable, con una prevalencia estimada de 15,6 casos por 100 000 habitantes. En la forma clásica (75-80% de los casos), el periodo de latencia es corto y los síntomas y signos suelen aparecer en los primeros días de vida, con cetoacidosis, letargia, hipotonía que pueden llevar a la muerte. En la forma intermedia, los síntomas neurológicos progresivos de retraso psicomotor y del desarrollo comienzan entre los 5-6 meses y los 6-7 años de edad. En la forma
intermitente, los pacientes tienen un crecimiento y desarrollo psicomotor normales durante la infancia, con crisis metabólicas a cualquier edad. En la forma sensible a la tiamina la presentación es similar a la forma intermedia, predominando el retraso psicomotor, con buena respuesta a la tiamina. En
estas formas en las que la clínica comienza mucho más tarde, el programa de cribado podría alcanzar el beneficio esperado. La deficiencia de la subunidad E3 del complejo enzimático BCKDH es muy poco frecuente y los síntomas suelen comenzar hacia el segundo mes de vida, con deterioro neurológico progresivo. Sin tratamiento, la mortalidad en los neonatos que presentan la forma clásica de la enfermedad es elevada. El diagnóstico se realiza mediante análisis de aminoácidos en plasma y orina mediante diversas técnicas y de
ácidos orgánicos en orina mediante CG/MS. La elevación de aloisoleucina plasmática es patognomónica. La confirmación se realiza mediante secuenciación de los genes que codifican las distintas subunidades del complejo enzimático BCKDH. El cribado de la enfermedad se realiza cuantificando con MS/MS los valores de leucina, isoleucina y valina. Es posible no detectar
formas intermitentes de MSUD. El tratamiento consiste en una dieta exenta de aminoácidos ramificados con aporte de alimentos de bajo contenido proteico, como verduras, hortalizas y frutas. Se suele suplementar con tiamina y
es importante la prevención y el manejo urgente de las descompensaciones metabólicas. El pronóstico depende principalmente del tiempo de exposición a altas concentraciones de aminoácidos ramificados en sangre, especialmente leucina. La sensibilidad del cribado obtuvo elevados valores (excepto en tres estudios), mientras que en todos los casos la especificidad fue cercana al 100%. El VPP fue muy bajo (1,79%) e inferior al recomendado. Tanto la
sensibilidad como el VPP dependen claramente del protocolo de cribado.
Con el fin de disminuir el número de falsos positivos, algunos laboratorios están utilizando un método de cribado binario con LC-MS/MS, midiendo en la misma muestra de sangre, la leucina, isoleucina, aloisoleucina e hidroxiprolina.
El pronóstico de la enfermedad depende principalmente del tiempo de exposición a altas concentraciones de aminoácidos ramificados en sangre, especialmente leucina. No se ha encontrado evidencia de que el cribado de MSUD reduzca la mortalidad. Hay evidencia directa de que en los pacientes
sometidos a cribado neonatal, los niveles de leucina en el momento del diagnóstico son menores que cuando éste se realiza mediante la clínica. Ello lleva a que el tratamiento de detoxificación se pueda instaurar de forma precoz, previniendo la aparición de crisis de encefalopatía neonatal y mejorando
los resultados clínicos de los pacientes, especialmente su desarrollo intelectual. Respecto al cumplimiento de los requisitos para su implantación en un programa de cribado, la MSUD no cumpliría el de tener un periodo de latencia detectable suficientemente largo en más del 80% de los casos, en aquellos programas en los que no se consigue obtener resultados del cribado antes del inicio de los síntomas. Tampoco cumpliría el criterio de disponer de
una prueba de cribado válida, fiable y eficiente, ya que la sensibilidad en los
diferentes estudios fue muy variable y el VPP en los programas de cribado
evaluados fue muy bajo (1,79%), dependiendo claramente del protocolo utilizado.
Un método de cribado que midiese leucina, isoleucina, aloisoleucina
e hidroxiprolina en la misma muestra de sangre podría mejorar los resultados
analíticos.

Homocistinuria:
tiene una incidencia mundial de aproximadamente
1:250 000 recién nacidos, siendo ligeramente más baja en España, en donde
la mutación más frecuente es la p.T191M. Existen dos fenotipos principales
de la enfermedad, los pacientes sensibles a piridoxina o vitamina B6 y los
no sensibles. La enfermedad dispone de un amplio periodo de latencia de la
enfermedad y la clínica se hace evidente a los 2-3 años, con miopía, luxación
de cristalino, osteoporosis, extremidades largas, alteraciones en el sistema
vascular que pueden provocar tromboembolismos y afectación del sistema
nervioso central con frecuente discapacidad intelectual. El diagnóstico se
establece mediante la cuantificación de los niveles de homocisteína total en
plasma en ausencia de suplemento de piridoxina durante 2 semanas. Asimismo,
se puede observar un aumento de homocistina y de metionina en plasma, y la homocistina es detectable en orina. El estudio molecular del
gen CBS y la medición de la actividad enzimática de CBS también son confirmatorios.
Su detección precoz permite iniciar el tratamiento que consiste
en la restricción de metionina en la dieta y la administración de piridoxina,
betaína, suplementos de ácido fólico y vitamina B12. En el cribado se cuantifican
los niveles de metionina en sangre mediante MS/MS, y debido a que
en pacientes sensibles a piridoxina los niveles de metionina en el momento
del cribado no suelen estar lo suficientemente elevados, serían los no sensibles
a la piridoxina los que más se beneficiarían de un programa de cribado.
Los puntos de corte utilizados son muy variables. En algunos laboratorios se
utilizan adicionalmente cocientes como Met/Phe o los valores de Leu\Ile. La
especificidad y VPN de la prueba son cercanos al 100%. En los dos estudios
en los que se pudo cuantificar la sensibilidad, fue del 50% y del 100%. El
VPP del cribado fue muy bajo (0,80%) y el porcentaje de falsos positivos
del 0,08%. Se ha descrito un método alternativo de cribado en dos pasos
o binario, en el que se combina la medición de metionina mediante MS/
MS seguida de la de homocisteína con LC-MS/MS en la misma muestra de
sangre, con una sensibilidad y especificidad cercanas al 100% (cuantificando
también la homocisteína). Sin tratamiento, el pronóstico de los pacientes
con homocistinuria clásica es sombrío con progresiva morbilidad y mortalidad.
El cribado neonatal de la enfermedad permite su diagnóstico temprano
y que el tratamiento se pueda instaurar de forma precoz. Esto reduce los
niveles de homocisteína en sangre y previene la discapacidad intelectual y
la aparición de episodios tromboembólicos, primera causa de mortalidad en
estos pacientes. La implantación del cribado de homocistinuria, a través de
la cuantificación de la metionina, no cumpliría el requisito de disponer de
una prueba de cribado válida, fiable y eficiente, ya que en pacientes sensibles
a piridoxina, los niveles de metionina en el momento del cribado no estarían
suficientemente elevados. Además, el VPP en los programas de cribado evaluados
fue muy bajo (0,80%). Un método de cribado que midiese metionina
mediante MS/MS seguido de homocisteína con LC-MS/MS en la misma
muestra de sangre, podría mejorar los resultados analíticos.

Acidemia glutárica tipo I:
tiene una incidencia mundial de 1:107 000 nacimientos,
siendo la mutación más prevalente en Europa es la p.R402W. Entre
la población española, la mutación más prevalente es la c.293A>T, seguido
de las mutaciones p.R402W y p.V400M. La GA-I dispone de un amplio periodo
de latencia de la enfermedad, ya que aunque la macrocefalia suele
estar presente ya desde el nacimiento (74% de los casos), no se acompaña
de ningún otro signo o síntoma. La forma más frecuente de presentación de
la enfermedad es la de un episodio agudo de encefalopatía después de un
episodio de estrés metabólico que habitualmente ocurre hacia los 9 meses de edad (el 90% durante el primer o segundo año de vida). Las secuelas
son daños bilaterales del cuerpo estriado con trastornos del movimiento
(generalmente distonía). El tratamiento prematuro libre de lisina mantiene
un crecimiento normal, complementado con L-carnitina y en ocasiones con
riboflavina. El cribado se realiza cuantificando los niveles de C5DC en sangre
mediante MS/MS, aunque algunos laboratorios cuantifican también proporciones
de otras acilcarnitinas, como los cocientes de C5CD/C3, C5DC/
C2, C5DC/C8, o C5DC/C16. La sensibilidad y especificidad de la prueba de
cribado es cercana al 100%, aunque algunos casos de pacientes bajo excretores
podrían no ser detectados. El porcentaje de falsos positivos fue del
0,02% y el VPP del 3,27%. Un diagnóstico precoz de la enfermedad a través
del cribado y la instauración de un tratamiento adecuado puede llevar a una
modificación de la historia natural de la GA-I. El cribado reduce la mortalidad
y la presentación de crisis de encefalopatía en comparación con niños
no cribados, siendo éste el evento más relevante de cara al pronóstico de la
enfermedad. Además, el cribado permite alcanzar un desarrollo motor adecuado
(o de solo leve retraso), en contraposición a los pacientes no cribados
que mayoritariamente desarrollan distonía, problemas de alimentación y
otros trastornos graves del movimiento. La GA-I cumpliría todos los requisitos
para su implantación en un programa de cribado.

Acidemia isovalérica:
su incidencia mundial es de 1 caso por cada 114 000
nacimientos, aunque en España se han observado incidencias más altas, y
la mutación más predominante es la c.932C>T (p.A282V). La presentación
clínica más frecuente es la forma aguda neonatal, con acidosis y encefalopatía
que pueden evolucionar hacia el coma y la muerte. La mitad de los casos
sintomáticos se presentan en la primera semana de vida y hasta el 84% en la
segunda semana, por lo que para que sean efectivos los beneficios del cribado
los resultados deben obtenerse, a ser posible, antes de la primera semana
de vida. Sin embargo, la forma crónica intermitente tiene un amplio periodo
de latencia. La mortalidad es mayor si la crisis metabólica aparece antes
de las cinco semanas de vida. El tratamiento consiste en dieta (restricción
proteica y aporte de carnitina y glicina) y unas medidas específicas para la
prevención y manejo de las descompensaciones metabólicas. Para el cribado
de la enfermedad se utiliza la isovalerilcarnitina (C5), aunque algunos laboratorios
calculan también otros cocientes, como el C5/C8, C5/C4, C5/C3, o
C5/C2. Los valores de sensibilidad y especificidad obtenidos por diferentes
programas de cribado de IVA son cercanos al 100%, aunque con un valor
predictivo positivo muy bajo (0,82%). Además, el cribado podría favorecer
la identificación de pacientes leves o sin enfermedad. No hay evidencia de
que el cribado neonatal de la acidemia isovalérica disminuya la mortalidad
temprana en los pacientes con formas agudas de la enfermedad. Sin embargo, en la forma crónica intermitente, permitiría detectar la mayor parte
de los casos antes de la aparición de síntomas. Existe evidencia indirecta
de que la detección precoz de la enfermedad mejora el resultado neurocognitivo
de estos pacientes. Respecto al cumplimiento de los requisitos para su
implantación en un programa de cribado, la IVA no cumpliría el de tener un
periodo de latencia detectable suficientemente largo en más del 80% de los
casos, si no se puede asegurar que los resultados del cribado están disponibles
antes de la primera semana de vida. Es difícil valorar la existencia de
una prueba de cribado válida, fiable y eficiente, por la variedad de protocolos
utilizados en los diferentes estudios, pero parece que la incorporación de
otros analitos o cocientes podría mejorar el VPP de la prueba.

LCHADD:
su incidencia es de 1 caso por cada 144 000 nacimientos. La
mutación más frecuente es la c.1528G>C, que aparece en el 65-90% de los
pacientes. La clínica consiste en descompensaciones metabólicas agudas, disfunción
hepática, cardiomiopatía y síntomas crónicos inespecíficos. Puede
observarse también rabdomiolisis, retinitis pigmentaria progresiva y neuropatía
periférica. Aunque la edad de aparición clínica más frecuente es entre
las 6 semanas y los 6 meses, un pequeño grupo de pacientes (15%) presentan
hipoglucemia en el primer mes de vida. El tratamiento consiste en evitar el
ayuno proporcionando una alimentación regular con aporte de carbohidratos,
restricción de los ácidos grasos de cadena larga y suplementación con
otros de cadena media, a fin de prevenir la aparición de crisis metabólicas.
El tratamiento temprano es efectivo en la prevención de episodios de hipoglucemia,
de muerte súbita y podría prevenir la aparición de cardiomiopatía
y retrasar la progresión de la retinopatía y la polineuropatía. El cribado se
basa en el análisis de los niveles de C16-OH-acilcarnitina. También se determinan
otras hidroxiacilcarnitinas de cadena larga, como la 3-hidroxipalmitoilcarnitina
(C16OH) y la 3-hidroxioctadecanoilcarnitina (C18OH). La
sensibilidad y especificidad de la prueba de cribado es cercana al 100%, con
un VPP del 16%. Sin embargo el cribado debe realizarse en una ventana de
tiempo estrecha, antes de las 72 horas de vida, porque el perfil de acilcarnitinas
puede ser normal en condiciones anabólicas a partir de ese momento.
El cribado de LCHADD permite un diagnóstico temprano de la enfermedad
y la instauración de un tratamiento precoz, que podría ser efectivo para
prevenir la aparición de cardiomiopatía, de episodios de hipoglucemia y de
muerte súbita y retrasar la progresión de la retinopatía y la polineuropatía,
mejorando de esta manera los resultados a largo plazo. La LCHADD cumpliría
todos los requisitos para su implantación en un programa de cribado.

En la actualidad no hay implementadas medidas de prevención primaria de
estas cinco enfermedades. Al ser todas ellas de tipo autosómico recesivo, una posible medida sería detectar portadores en comunidades de alto riesgo, si
bien las que se conocen son muy minoritarias. Otra medida sería el seguimiento
de familiares de personas afectas de la enfermedad y el facilitarles
consejo genético.
El balance entre el beneficio y el daño de un programa de cribado es difícil
de establecer. Por una parte están los beneficios directos sobre los recién
nacidos detectados, y verdaderos positivos, en los que la detección presintomática
pueda reducir la morbimortalidad y las posibles
discapacidades
asociadas a esas enfermedades, consiguiendo mejorar con ello su pronóstico
vital. Dada la baja prevalencia de las enfermedades que estamos evaluando,
el número de recién nacidos beneficiados sería muy pequeño. Por otro lado,
la evidencia sobre los beneficios es de baja calidad y a veces sólo se dispone
de evidencia indirecta. Otra cuestión es que no se dispone de información
sobre los resultados de la detección precoz a largo plazo, al no disponer de
estudios de suficiente tiempo de seguimiento. Otros beneficios a valorar serían
los familiares o sociales, aunque existe un consenso importante sobre
los programas de cribado en el sentido de que su justificación debe basarse
únicamente en el beneficio directo sobre el recién nacido. Por otra parte,
los daños derivados de un programa de cribado se concentran en los falsos
positivos de las pruebas, que generan ansiedad y preocupación en los padres
mientras no se obtienen los resultados definitivos, y que pueden persistir
incluso aunque no se confirme la enfermedad, y sobre todo, el posible sobrediagnóstico
y sobretratamiento derivados de la detección de las formas
leves o asintomáticas de la patología cribada. Estas posibilidades de producir
daño afectan a un número muy elevado de recién nacidos y sus familias.

Conclusiones
• La evidencia sobre la efectividad de los programas de cribado de
los errores congénitos del metabolismo evaluados en esta revisión
es de baja calidad y se basa en estudios de carácter observacional,
fundamentalmente series de casos longitudinales o comparadas y
estudios transversales sin grupo control, proporcionando sólo en algunos
casos evidencias directas.
• Dos errores congénitos del metabolismo, la GA-I y la LCHADD,
cumplirían todos los requisitos para su implantación en programas
de cribado. En dos casos, MSUD e IVA, no se cumpliría el requisito
de disponer de un periodo de latencia detectable suficientemente
largo, si no se puede asegurar la obtención de resultados del cribado
antes del inicio de los síntomas. En tres patologías no es posible afirmar la existencia de una prueba de cribado válida, fiable y eficiente,
debido a una sensibilidad baja (en el caso de la homocistinuria
utilizando los niveles de metionina) o heterogénea (en el caso de
la MSUD) o por la diversidad de protocolos de cribado utilizados
(IVA). En los tres casos, la VPP de las pruebas de cribado comúnmente
utilizadas fue muy bajo.
• Antes de la puesta en marcha de un programa de cribado es necesario
el establecimiento de un adecuado protocolo que maximice
la sensibilidad y especificidad de la prueba: analitos que se van a
utilizar, puntos de corte específicos para cada población y laboratorio
y, en su caso, pruebas de segundo nivel.
• Por último, es necesario el establecimiento de unos sistemas de información
basados en resultados pertinentes, relevantes y fiables
que permitan evaluar si las actividades o procesos desarrollados
dentro de un programa de cribado se ajustan a las necesidades de
salud, tanto desde la perspectiva de la población como del sistema
sanitario. Esta información servirá de ayuda para la medición de la
consecución de objetivos, el establecimiento de prioridades y para
la toma de decisiones.