Resumen

Introducción
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva grave más frecuente entre la población caucásica, con una incidencia en España de 1/2810-3743 nacidos vivos (27-36/100 000). Es un trastorno sistémico
que afecta principalmente a la función pulmonar y pancreática, con una elevada morbilidad y mortalidad. La esperanza de vida ha aumentado en las últimas décadas gracias al mejor manejo de la enfermedad, aunque todavía no existe un tratamiento curativo. Se han detectado más de 1900 mutaciones
de gen CFTR (gen regulador de la proteína asociada a la conductibilidad
transmembrana de la FQ) pero no todas parecen causar la enfermedad. La
mutación grave más frecuente a nivel mundial es la ΔF508. La disponibilidad
de pruebas de cribado, como la determinación del tripsinógeno inmunorreactivo (TIR) y los paneles de detección de mutaciones del gen CFTR,
han generalizado la implementación de programas de cribado neonatal para
esta patología.

Objetivos
• Evaluar la eficacia/efectividad y seguridad del cribado neonatal de
la FQ.
• Describir las diferentes estrategias de cribado neonatal de la FQ
(protocolos de cribado; prueba de cribado; prueba diagnóstica; evaluación
de resultados; unidades/centros de referencia; garantía de
calidad del programa de cribado).
Método
Se realizó una revisión sistemática de la literatura científica para:
• Evaluar la eficacia/efectividad y seguridad del cribado neonatal de
la FQ, con la actualización del informe realizado por la Agencia
de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Galicia (avalia-t) en el
2004.
• Recopilar información sobre la implementación de los programas
de cribado neonatal de la FQ.
La metodología de búsqueda siguió unos criterios de inclusión y exclusión
previamente establecidos y se consultaron las principales bases de
datos. El proceso se completó mediante una búsqueda general en páginas
oficiales de los programas de cribado neonatal implementados a nivel nacional
e internacional.

Resultados y discusión
• Eficacia/efectividad y seguridad del cribado neonatal de la FQ. Se
incluyeron 4 revisiones sistemáticas y 4 estudios observacionales.
La evidencia científica disponible, basada en los estudios de buena
calidad metodológica, indicó que el tratamiento precoz presenta
beneficios en el estado nutricional y por tanto en el crecimiento
de los recién nacidos identificados mediante el cribado neonatal
respecto a los diagnosticados clínicamente. No se observó un beneficio
claro sobre la afectación pulmonar. Los estudios observacionales
indicaron cierto beneficio sobre la función pulmonar, pero
su calidad metodológica no es elevada. Los efectos adversos del
cribado (resultados falsos positivos, falsos negativos, diagnóstico
no concluyente o borderline y la detección de portadores sanos)
dependen de la estrategia de cribado utilizada. La información disponible
sobre evaluación económica apunta a un menor coste del
programa de cribado frente a los del diagnóstico clínico convencional.
• Implementación de un programa de cribado neonatal de la FQ. Se
seleccionaron 20 fuentes de información. No existe un protocolo
estandarizado en los programas de cribado neonatal de la FQ, con
una elevada heterogeneidad de algoritmos entre los diferentes países
e incluso entre regiones. La prueba de cribado inicial consiste en
la determinación de los niveles de TIR en una muestra de sangre de
talón del recién nacido. No existe un punto de corte estándar para
definir los resultados positivos. Las siguientes etapas de la estrategia
de cribado, para los resultados positivos, son muy variadas y pueden
comprender:
»» la repetición de la determinación del TIR en una segunda muestra
de sangre tomada entre los 14-21 días de vida (TIR/TIR).
»» la realización de una prueba genética, en la muestra de sangre
inicial, para identificar las mutaciones del gen CFTR (TIR/
ADN).
»» la determinación de los niveles de la proteína asociada a la pancreatitis
(PAP) en la muestra de sangre inicial (TIR/PAP).
Estas etapas difieren de unos programas a otros, tanto en los puntos de
corte establecidos, como en las posibles combinaciones de estas etapas. La
estrategia elegida va a influir sobre la sensibilidad y especificidad final del
cribado de la FQ. En general se informó de buenos resultados con valores de
sensibilidad del 70-100% y de especificidad de 99,4-99,9. La prueba diagnóstica
de la FQ está bien establecida y consiste en cuantificar la concentración
de cloruro en el sudor.

Conclusiones
• La evidencia científica actual indica que el tratamiento precoz presenta
beneficios en el desarrollo antropométrico y en el estado nutricional
de los recién nacidos identificados mediante el cribado neonatal
con respecto a los niños diagnosticados clínicamente. No se ha demostrado
un beneficio claro sobre la evolución de la afectación pulmonar.
• El protocolo de cribado es complejo, ya que el resultado positivo
de la prueba inicial de cribado necesita la realización de pruebas de
cribado complementarias y no existe una estrategia estandarizada.
Los protocolos de cribado de FQ dependen del contexto específico
de cada programa. Su elección también va a depender de la capacidad
del programa para asumir la carga de las pruebas complementarias
propuestas.
• La prueba inicial es común a todos los programas de cribado neonatal
y consiste en la determinación de los niveles de TIR en una
muestra de sangre de talón, tomada durante los primeros días de
vida, pero no existe un punto de corte estándar. Las siguientes etapas
difieren según el programa y pueden comprender una segunda
determinación del TIR, determinación de la PAP o realización de
una prueba genética para detectar las mutaciones del gen CFTR.
El número de mutaciones detectadas dependerá del kit comercial
empleado o de las técnicas de análisis del ADN utilizadas.
• Debe informarse adecuadamente a los padres sobre los beneficios
y daños del programa de cribado, y en las estrategias en las que
se emplean pruebas genéticas es necesario tener en cuenta otros
aspectos éticos y legales, como la obligatoriedad de solicitar el consentimiento
informado por escrito y el correcto consejo genético
sobre el estado de portador.
• La prueba de confirmación diagnóstica de la FQ es la prueba del
sudor. El diagnóstico de certeza de la FQ se realiza cuando los niveles
de cloruro superan los 60mmol/l y se descarta cuando son
menores de 30mmol/l. Los valores intermedios en la prueba del
sudor (30-60mmol/l) se clasifican como resultados no concluyentes
(borderline) y conllevan la realización de una evaluación y manejo
especial.
• Debido a la complejidad de la enfermedad, todos los recién nacidos
diagnosticados de fibrosis quística deben ser derivados para su
correcto manejo y seguimiento a centros de referencia, que deben
contar con equipos multidisciplinares e instalaciones adecuadas
para proporcionar una atención médica integral, con capacidad
para tratar y asesorar sobre las complicaciones asociadas a la FQ.

Recomendaciones
• La evidencia científica actual nos muestra que el cribado neonatal
de la FQ supone un adelanto diagnóstico frente al no cribado y presenta
un claro beneficio en el crecimiento y el estado nutricional.
Por ello, se recomienda la inclusión del cribado neonatal de FQ en
los programas de cribado neonatal de metabolopatías implantados
en las diferentes CC.AA. españolas.
• Antes de la puesta en marcha de un programa de cribado neonatal
de FQ se debe elaborar un protocolo de actuación donde se especifiquen
detalladamente las pautas a seguir para cada una de sus
etapas (información a padres, pruebas de cribado, prueba diagnóstica,
protocolo de manejo y seguimiento de los niños diagnosticados,
consejo genético para padres, familiares y portadores, y garantía de
calidad de todo el proceso de cribado).
• Como prueba de cribado de la FQ se propone la muestra de sangre
de talón tomada de forma rutinaria entre el 2º-5º día de vida del recién
nacido, siempre siguiendo los protocolos específicos de calidad.
• Teniendo en cuenta que la estrategia más empleada en los programas
de cribado neonatal en nuestro entorno es de una única extracción
de sangre, se puede incluir como primera etapa la determinación
del TIR en la muestra de sangre de talón, seguida de una
prueba genética que incluya las mutaciones más frecuentes del gen
CFTR en la misma muestra de sangre (TIR/ADN).
• La elección del panel de mutaciones del gen CFRT debe estar basada
en su frecuencia de aparición en la población a la que va dirigido
el programa y en función de su potencial para causar la enfermedad.
Se recomienda cribar todas las mutaciones que presenten una frecuencia
de aparición igual o superior al 0,5.
• En caso de no obtenerse el consentimiento para la realización del
análisis genético, una alternativa podría ser la realización de un protocolo
de determinación analítica del TIR en una segunda muestra
de sangre (TIR/TIR) o la determinación de la PAP (TIR/PAP) en
la muestra de sangre inicial.
• Es necesario definir el punto de corte del TIR inicial en función de
la sensibilidad y especificidad definidas por el programa.
• Todos los recién nacidos con un resultado positivo en el proceso de
cribado deben realizar la prueba diagnóstica del test del sudor, que
se recomienda incluso si se detectan dos mutaciones del gen CFTR
en el análisis genético.
• Los programas de cribado neonatal deben garantizar el acceso
equitativo y universal de todos los recién nacidos (cobertura del
100%) así como la protección de la confidencialidad. Se recomienda
el seguimiento en unidades de referencia que aseguren el tratamiento
integral de la FQ, como requisitos fundamentales para el
cumplimiento eficaz de los objetivos del programa y la obtención
de los mayores beneficios posibles.
• Previamente a la puesta en marcha del cribado neonatal de la FQ se
debe considerar que todos los aspectos éticos y legales sean revisados
por un comité de ética asistencial. En caso de que el programa
contemple trabajos de investigación, deberían también ser autorizados
por un comité ético de investigación.